Для расшифровки генома человека понадобилось почти пятнадцать лет. В 1990 г. американцы объявили о старте масштабного проекта, объединившего учёных Китая, Франции, Германии, Японии и Великобритании. В 2000-м Билл Клинтон и Тони Блэр совместно заявили о завершении «черновика» генома.
А в 2006 г. Nature опубликовал последовательность последней хромосомы. Казалось бы, начало новой эры. Революция. Теперь-то всё изменится, теперь-то заживём.
Но мы не обрели качеств супергероев, не победили неизлечимые болезни, не раскрыли секрет вечной жизни, — ни сенсациями, ни даже обещаниями учёные нас за минувшие семь лет не баловали.
О том, стоит ли ждать чудес от геномики, нам рассказал доктор физико-математических наук, профессор Михаил Георгиевич САДОВСКИЙ.
В жизни, как в кино
— Михаил Георгиевич, может, и не было расшифровки, поторопились учёные?
— Ну что вы, геном человека расшифрован уже несколько лет как, другое дело, что, как сейчас выясняется, эта расшифровка недостаточно хороша.
Вспомним, что такое геном — совокупность всех генов и того окружения, в котором они существуют в организме. У многих организмов, например, бактерий, геном представлен физически в виде одной последовательности нуклеотидов. Нуклеотиды — химические вещества четырёх разных типов, которые обозначают четырьмя буковками.
У бактерии хромосома представляет собой вытянутое двойное кольцо. Понятно, что минимум в организме может быть одна хромосома. У других организмов таких последовательностей может быть несколько, например, у человека 46, то есть 23 пары хромосом. Что же до максимума, то тут чемпион далеко не человек: есть такое морское животное гребневик, получервяк-полуулитка, знаменитое тем, что с помощью выроста-паруса использует силу ветра, чтобы дрейфовать по морям-океанам. Вот у него около 10 000 хромосом.
— То есть большее количество хромосом — вовсе не показатель большей развитости?
— Абсолютно. Это говорит лишь о его генетической истории, число хромосом является показателем отбора. Грубо говоря, число хромосом — это своего рода количество пережитых видом «биологических потрясений».
Но вернёмся к расшифровке генома человека. В работе над этим проектом можно выделить два основных этапа — это секвенирование белков и нуклеиновых кислот, то есть описание их аминокислотной или нуклеотидной последовательности, и аннотирование — собственно, расшифровка, определение, за что отвечает каждая последовательность.
Так вот, до недавнего времени считалось, что расположение всех нуклеотидов, то есть буквочек, которые составляют ДНК, мы узнали практически полностью, за вычетом, быть может, 0,01 %. И проблемой было аннотирование.
Сейчас оказывается, что и секвенирование генома выполнено с серьёзными ошибками. Вообще-то наличие ошибок неизбежно даже при использовании самых точных методов, но они могут составлять процент или меньше, а тут, похоже, — десятки процентов.
— Как же это произошло?
— Это связано с самой технологией расшифровки. С молекулы ДНК определённым образом снимаются копии. Представьте, что у вас есть кинолента длиной в тысячу кадров, а вы можете снимать копии длиной не более 10-20 кадров. Чтобы создать точную копию, вы копируете «с запасом», так, чтобы полученные отрезки перекрывали друг друга. При расшифровке генома ещё сложнее, потому что характерная длина хромосомы человека — это миллиарды и десятки, сотни миллиардов букв. А расшифровывают фрагменты по 10 000, максимум — по 50 000 букв.
Но вот вам приносят ворох таких фрагментов и говорят «а теперь нужно собрать весь фильм». Вы накладываете эти отрезки друг на друга, и там, где конечные кадры совпадают, склеиваете. И получаете кино. А вот чтобы получилась ДНК, нужно учитывать, что в нашей киноленте возможны фрагменты с большим количеством повторов, ответвлений, начало у которых идентично, а развитие и завершение могут значительно различаться. На таких «перекрёстках» и возможны ошибки.
— Почему бы в таком случае не изучать каждый отдельный отрезок, описывая и определяя, за что он отвечает?
— Во-первых, изначально задача была амбициозной и заключалась в том, чтобы расшифровать весь геном. Во-вторых, значительно лучше изучать фрагменты, имея представление о целом, опираясь на описание хорошо собранного генома.
Но, повторю, сегодня всё больше удручающих данных о том, что геном человека собран с большим количеством ошибок. И всё больше учёных высказываются за то, чтобы начать практически заново. Получить образец, референс-геном, будет уже проще, поскольку опыт сборки первого человеческого генома многому научил.
Клетки научатся чинить
— Сколько стоит расшифровка генома?
— Стоимость работы — это очень важный показатель того, насколько учёные продвинулись вперёд. Первый геном, который был расшифрован и аннотирован — пекарских дрожжей, состоящий всего из 16 хромосом. В 1996 г. статья об этом вышла в Nature. Это был фурор! До этого расшифровывали геномы совсем коротенькие — фагов либо органелл. Дрожжами занималась группа учёных два года, и стоило это на круг 6-8 миллионов долларов. Сейчас цена расшифровки индивидуального генома человека при учёте наличия референса может составлять от 30 до 5 тысяч долларов.
Как только цена расшифровки генома станет равна одной тысяче долларов, а это не за горами, геном станет проблемой фармакологии и медицины в целом. Медицина станет глубоко персонализированной. Версии традиционных лекарств будут создаваться под конкретного человека, и работать они станут гораздо эффективнее. Многие неизлечимые при сегодняшнем развитии медицины болезни, такие как сахарный диабет, удастся победить. Сегодня больные диабетом получают замещающую терапию инсулином и вынуждены всю жизнь колоться. Довольно скоро для таких больных вероятность починки клеток и избавления от болезни после расшифровки генома сильно возрастёт. Возможно, не в ближайшие 10 лет, но то, что научатся чинить клетки, подвергшиеся дегенерациям, не вызывает сомнений.
— А онкологию смогут лечить?
— Да, там самые большие успехи. Похоже, что основной причиной рака являются хромосомные и вообще генетические нарушения. Вспомните картинку из школьных учебников, как выглядят хромосомы: такие полосатые парные палочки. Посерединке каждой палки есть перетяжка — центромер, и есть концы — теломеры. Главная причина рака в том, что эти концы начинают безудержно удваиваться, увеличиваться, расти.
Кроме того, есть так называемые онкогены, которые являются причиной определённых разновидностей рака. Самый яркий пример — рак молочной железы. Он во все времена считался сравнительно курабельным, хорошо поддающимся лечению. Но проблема в том, что диагностируется он часто только на третьей, поздней стадии. То есть предвестников, симптомов, которые могли бы подсказать, что через какое-то время женщина заболеет онкологией, нет. Его можно диагностировать лишь по факту. Так вот, он определяется у женщин геном BRCA1. Если женщина является носителем этого гена, то рак молочной железы у неё будет со 100% вероятностью. Наличие этого гена сегодня легко диагностируется, стоит порядка 150 долларов.
— Именно это и произошло с Джоли?
— Да. Она является носительницей этого гена. Её мать и бабушка — тоже, и причиной их смертей послужила как раз онкология, поскольку раньше не было современных средств диагностики. Реализованная Джоли идея — превентивной операции по удалению груди, мастэктомии — сейчас довольно популярна в США и Европе. Признаться, несколько лет назад я считал её глупой, ведь такая операция калечит во всех смыслах: тут и моральная травма, и гормональный сдвиг. Но сегодняшние успехи пластической хирургии вполне могут восстановить внешний облик, гормональный фон корректируется с помощью таблеток, а главное — женщина будет жить. Думаю, превентивная мастэктомия существенно снизит долю этого вида рака в человеческой популяции.
— А другие виды рака можно диагностировать с помощью анализа генов?
— Да. На сегодня описано порядка трёх тысяч видов рака, для многих из них есть генетические анализы.
— Существует ли статистика, какой процент населения Земли является носителем разных видов рака?
— К сожалению, нет. Дело в том, что несмотря на относительно невысокую стоимость генетического анализа ни в одной стране мира нет диспансерной программы по обследованию всего населения. Но в среднем, например, одна женщина из 10-20 тысяч является носительницей гена BRCA1. То есть, если совсем грубо прикинуть, в миллионном Красноярске из примерно 500 000 женщин около 50 носительниц этого гена, и они, увы, умрут либо сильно пострадают от рака молочной железы.
Тем более что в нашем городе онкология является одной из ведущих причин смертности.
— А почему с каждым годом в Красноярске растёт количество людей, умерших от рака?
— Никто не знает. Недавно мы могли наблюдать волну протеста против строительства ферросплавного завода. Настолько серьёзную, что даже власть была вынуждена подчиниться. Всё это, простите, туфта. Даже при существующих сегодня эффективных методах и современной технике измерения уровня загрязнения окружающей среды мы не обнаружим влияние этого завода в пределах Красноярска. Автомобили загрязняют атмосферу гораздо сильнее.
С другой стороны, попробуем разобраться: главным источником канцерогенов в атмосфере Красноярска является алюминиевый завод. К сожалению, это такое производство, которое не улучшают никакие очистительные сооружения. Факты: атмосфера загрязняется, а одна из ведущих причин смертности в Красноярске — онкология. Казалось бы, прямая связь.
С другой стороны, в соседней области есть Новокузнецк, в центре которого работает небольшой алюминиевый завод. Что является ведущей причиной смертности в Новокузнецке? Инсульты. Почему? Да кто бы знал… Может быть, забота партии и правительства о жителях этого города приводит к тому, что они слишком нервничают. Или наоборот, настолько расслаблены, что безудержно предаются пороку, — неважно. Суть в том, что есть два примерно одинаковых по условиям проживания города, сопоставимых по влиянию на жизнь человека со стороны окружающей среды. А причины смертности разные.
В действительности никто не знает причин. И главное — не пытается узнать. А это не так сложно, например, проведя массовую диспансеризацию, такую, как была в советские времена, но на современном уровне. Сегодня, если где-то и проводят диспансеризацию, то в том же советском варианте. Она не включает рак. Она даже диагностику склероза не включает. Дорого!
Хотя на самом закате СССР, в Дальневосточном отделении РАН был создан препарат, который представлял собой вытяжку из биоматериала какой-то ядовитой морской рыбы. И всего за один сезон работы рыболовецкого сейнера можно было заготовить этой рыбы на пять лет вперёд для диспансеризации всей страны. Процедура диагностирования предполагалась простой: капля крови смешивалась с препаратом, и по реологии крови всех людей можно было разделить на три категории: тех, кому склероз, а следовательно и инсульт, не грозит, тех, у кого высок риск, и тех, у кого возможно развитие склероза.
Если бы по всей стране было проведено такое тотальное исследование, то эффективность медпомощи больным склерозом повысилась бы в миллион раз. Человек понимал бы, насколько внимательно ему нужно следить за давлением, болезни бы при таком подходе протекали легче. Но все это ни к чему не привело. В Советском Союзе открытие не имело последствий, а потом и сам СССР кончился, и лет 10 всем было не до препаратов подобного рода.
— Но ведь сегодня это может стать золотой жилой для предпринимателей?
— Может, но прежде, чем препарат дойдёт до медицинской практики, потребуются существенные вложения. Во всём мире внедрение новых методик обследования стоит довольно дорого, удивлюсь, если найдутся энтузиасты, готовые этим заниматься.
Не так страшен ГМО…
— Периодически появляются тревожные реплики по поводу использования генных технологий в пищевой промышленности….
— Лет 10 назад ортодоксальная часть российского населения ходила на демонстрации и писала гневные письма про запрет клонирования организмов, в том числе человека. Помню, как какая-то тетенька всерьёз рассуждала о том, что кровавый ельцинский режим для того поддерживает эти исследования, чтобы через некоторое время начать клонировать солдат, создать армию. На что один из академиков с трибуны ей ответил, что делать солдат старым добрым способом быстрее, эффективнее и, самое главное, приятнее.
То же сейчас и с генно-модифицированными объектами. Во-первых, основные успехи в этой области сейчас связаны с растениями. Это означает, что в сельскохозяйственном обороте находятся генетически изменённые виды, которые устойчивее к болезням, существенно лучше чувствуют себя по отношению к разного рода хищникам, паразитам и пр. И в целом для человека это принципиально безопасно, поскольку известно, что генетический материал растений никогда не передаётся животным.
Вот если мы начнём есть мясо генно-модифицированных коров, возникнут вопросы, а пока нам скармливают генно-модифицированные картофель и сою, ни о каком медицинском генетическом вреде можно не переживать. Тем более, что во всём мире действует сеть правительственных учреждений и международных агентств, занимающихся контролем качества ГМО.
С другой стороны, такой продукт может не нести прямой угрозы вашей ДНК, но при этом неблагоприятно воздействовать на ваше самочувствие, поскольку он хуже переваривается и, грубо говоря, это продукт третьего сорта.
— А вообще пища каким-то образом может воздействовать на мою ДНК?
— Почти никаким.
— То есть «почти» всё же остается?
— Во-первых, можно воздействовать не только на гены, но и на хромосомы. Есть ли генетические нарушения у детей алкоголиков? Нет. А какие есть? Хромосомные. Хотя и те и другие, безусловно, затрагивают наследственный аппарат. Откуда взялись хромосомные нарушения? От пропойства родителей. Но алкоголь — это хорошо изученный продукт. Возможно, что и другие продукты могут оказывать такое косвенное отложенное влияние. Но, повторю, производство генно-модифицированных продуктов тщательно контролируется правительственными и неправительственными организациями, которые изучают и выпускают в торговый оборот только после того, как убедятся, что продукт не навредит.
— Ни разу не встречала продукт, в составе которого была бы пометка о том, что он содержит ГМО.
— Я тоже. Но я и представить не могу, чем таким генно-модифицированным было бы выгодно торговать в России. В мире ГМО № 1 — это соя. Кто в России ест сою?
— Она входит в состав многих продуктов…
— Чтобы не есть генно-модифицированную сою, достаточно не покупать варёную колбасу крупных производителей. Местные, скорее всего, не будут её добавлять, им дешевле использовать крахмал.
Мы уже — лучшие
— Можно ли внести изменения в геном взрослого человека?
— Конечно, просто облучите его радиацией.
— А позитивные, такие, чтобы он стал супергероем: бегал дальше, прыгал выше?
— Эффективнее будет его тренировать. На генном же уровне — фактически невозможно. Биология уже отобрала изо всех возможных вариантов лучшие. Вот осознайте: то, что сегодня представляет из себя человек, — это самое лучшее. Улучшить хорошее очень трудно, практически невозможно. Была такая наука евгеника, задачей которой было как раз улучшить человеческую расу. И учёный, занимающийся евгеникой, сможет наверняка обосновать какие-то незначительные улучшения человека. Другое дело, что механизмом этих улучшений будет всё та же сельскохозяйственная селекция применительно к человеку. Если вам нужна корова, которая даёт в день 70 литров молока, вы будете скрещивать её наиболее продуктивное потомство, пока не получите довольно больную корову, она будет с трудом передвигаться, ей придется подносить сено, но она будет давать эти 70 литров. То же и с человеком.
— Но если исследования генома так стремительно дешевеют, возможно, совсем скоро будет рентабельнее внести изменение на генетическом уровне, чем тратить время на селекцию?
— Нет. Реально все генетические исследования смогут помочь только в медицине, то есть в исправлении ошибок, починке изломанного. Вот представьте, что вы работаете в автомастерской и чините авто. Легко исправляете любые неполадки. И тут, узнав о вашей славе, очередной клиент пригоняет новенький Bugatti и просит сделать его в два раза лучше. Это возможно?
— Да!
— Конечно же, нет! Изменения на генном уровне предполагают минимальное вмешательство — это как улучшить Bugatti, подкрутив три винтика. Ухудшить, убрав три винтика, легко. Улучшить невозможно.
— Хорошо, а продлить молодость с помощью этих трёх винтиков можно?
— Наверное, да, поскольку старение — это генетически обусловленный процесс. Но и тут необязательно дожидаться генных чудес. Вам, женщинам, совсем просто: принимайте современные контрацептивы, они продлевают женскую молодость. Женская молодость в точности равна количеству яйцеклеток, которыми природа наградила женщину. В среднем у женщины в течение жизни вызревает порядка 400 яйцеклеток. Контрацептивы отодвигают созревание яйцеклетки и, таким образом, продлевают время использования этого запаса.
— Но всё же с помощью генных изменений принципиально возможно продлить человеческую жизнь?
— Думаю, да. Не знаю, как это сделать, но теоретически возможно продлить человеческую жизнь путём генетических модификаций, которые сильно отложат часть процессов старения.
Есть такой биохимик академик Владимир Петрович СКУЛАЧЕВ, который однажды сказал гениальное: «Мы все умрём от рака. Проблема в том, что некоторые до этого не доживут». И он прав, поскольку терминальной причиной смерти любого организма будет рак. Потому что мы точно знаем, что с возрастом процессы, которые приводят к возникновению раковых опухолей, только усиливаются. Это свойство стареющего организма — со временем механизмы, противостоявшие онкологии, изнашиваются и ломаются.
— Даже если у человека нет онкогена?
— Да. И если однажды удастся создать человека, который проживёт, как Мафусаил, девятьсот с лишним лет, умрёт он наверняка от рака.
— Но поскольку к тому времени учёные научатся бороться с раком, то жить он сможет бесконечно?
— Нет, конечно. Кроме рака есть и другие проблемы: с возрастом замедляется обмен веществ, падает иммунитет. И человек погибает от сопутствующих этим процессам инфекций.
— Вы упоминали, что растения можно изменить так, чтобы они стали более устойчивыми к вирусам и паразитам. Почему это не сделать и с человеком?
— История такая: предположим, вы модифицировали сою и говорите ей «дорогая соя, мы тебя тут вывели, ты теперь сама расти». Она, конечно, будет расти, но если через несколько лет вы вернётесь к этой сое и проверите, сколько в ней модифицированных генов, окажется, что их шиш да кумыш. Это вам не касса взаимопомощи. Это крайне неустойчиво. И заявления, что мы сможем изменить геном человека и результаты этих манипуляций будут устойчивыми, передаваться из поколения в поколение, безосновательны.
Это призрачная и глупая надежда части современных молекулярных биологов, порождённая необразованностью и уверенностью, что они схватили бога за бороду.
— Но на протяжении жизни одного человека…
— На протяжении жизни одного организма — да. Как с той же соей. Но нужно не забывать её периодически генно подпитывать.
— Как повлияет расшифровка генома человека на нашу жизнь?
— Поскольку это станет элементом медицины, влияние будет очень сильным. Мне сложно сказать что-то определённое. Вот, например, советскими физиками-теоретиками в 1970 г. был установлен некий эффект в радиоэлектронике, связанный с возможностью избирательного анализа сигналов, переносимых радиоволнами очень высоких частот. Спроси любого физика той поры, повысятся ли удои молока в связи с этим эффектом или будет ли он востребован в армии, он бы рассмеялся. Прошло всего 12 лет, и в Америке на основе этого принципа появились первые телефоны сотовой связи. Жизнь во всём мире изменилась радикально. Этого никто не мог предсказать. Возможности у истории вильнуть гораздо больше, чем мы можем себе представить.
Александра КАЗАНЦЕВА